配资知识网配资突变，真的是“随机的”吗？

很多人对基因突变的印象配资知识网配资，来自高中课本里那句话：“突变是随机发生的、不定向的。”但现代研究发现，这句话并不完全正确。本文将简单介绍突变领域的相关研究，希望能帮助大家更新对这一传统观点的理解。

撰文 | 吴琨

突变在生命演化中的地位

1859年11月24日，英国博物学家查尔斯·达尔文(Charles Darwin)出版了他的经典著作《物种起源》。在这本书中，达尔文结合自己多年的观察和思考，整理并总结了前人关于生物演化的观点，提出了自然选择的理论。该理论揭示了物种演化的主要机制，为演化生物学提供了重要的理论指导。达尔文在《物种起源》的第一章中指出，物种的演化与种群中个体间的遗传变异密切相关(Darwin, 1866)。随后，统计学家罗纳德·费舍尔(Ronald Aylmer Fisher)在其著作《自然选择的遗传理论》中，进一步解释了演化的过程——种群中等位基因频率的变化。他强调，遗传变异是演化发生的基础，只有在变异的存在下，演化驱动力才能推动基因型的改变(Fisher, 1930)。费舍尔通过数学推导，证明了遗传变异与自然选择之间的密切关系。突变是遗传变异的根源，也是物种进化的燃料。如果没有突变，达尔文所说的自然选择就无从发生。可以说，突变是演化故事的第一章。

图1 突变的类型（图片来自于Wu et al., 2024）

在演化生物学中，突变通常被定义为遗传物质的改变（图1）。在以DNA作为遗传物质的生物（如细菌、真菌等）中，DNA分子结构通常非常稳定，复制过程也非常精确。然而，在某些情况下，DNA序列会发生错误，且这些错误未能被修复机制纠正，这种未修复的错误就称为突变。而对于以RNA为遗传物质的生物（如RNA病毒），突变则指的是RNA序列的改变(Wu et al., 2024)。

突变是遗传变异的根本来源，也是遗传多样性形成的核心因素。物种的突变率以及新突变对适应性的影响，构成了理解种间和种内遗传变异特征的两个关键参数，这些参数是演化生物学和数量遗传学理论的基础。许多重要的科学问题，本质上都离不开这两个参数。例如，遗传变异在种群中的维持(Lynch and Walsh, 1998; Buerger, 2000)；重组和性别的选择(Charlesworth, 1990; Otto and Michalakis, 1998)；突变对数量性状变异的贡献(Caballero and Keightley, 1994)；小种群的维持(Lynch et al., 1995)；有害突变导致的近交衰退(Charlesworth et al., 1990; Deng and Lynch, 1996)；基因复制事件在种群中的维持等(Walsh, 1995; Force et al., 1999)。

图2 突变数目在细菌基因组上的分布模式呈波形（图片来自Wu et al., 2021）

突变并非完全随机

教材中解释突变是随机的，是因为突变可能发生在个体任何不同发育阶段或基因组的不同位置，即基因组位置和发育阶段上的随机性。在统计学中，\"随机\"意味着我们无法预测一个事件是否会发生，或者它发生的方式没有规律可循。但突变的发生并不是完全随机的，且是可以预测的。例如，在DNA链中，碱基两侧有G:C碱基对，突变率比没有G:C碱基对时高出数倍；在细菌全基因组水平，突变率会在复制起点和复制终点间，形成一个波动的模式(Wu et al., 2021)（图2）；此外，5-甲基胞嘧啶(5-mC)脱氨基后会变成胸腺嘧啶(T)，因此甲基化程度也会显著影响突变率和突变方向(Wu et al., 2024)。

而突变是“不定向”的，意味着基因在突变作用下可以向多种不同的方向发生变化，即突变方向上的随机性。但事实上，突变的方向也是有规律的，例如基因组的转换突变要远大于颠换突变(Wu et al., 2024)。此外，一个物种在一段时期内的突变总和要么倾向于增加G:C碱基对，要么倾向于增加A:T碱基对。研究表明，这种倾向性与生物基因组中G/C碱基的含量存在很强的正相关关系(Long et al., 2018)，也说明了基因组结构与组成会影响突变的方向。因此突变的方向也是有规律可循的。通过使用深度学习模型，可以精确学习DNA序列上的基因组特征，进而准确预测单碱基水平的突变率(Fang et al., 2022)。

图3. 不同环境下酵母突变率与突变谱的差异（图片来自于Liu and Zhang, 2019）

突变的方向和环境相关

教科书上另一个需要修订的概念是“基因突变的方向和环境没有明确的因果关系”。近年来的研究显示，在珊瑚病原菌罗尼氏弧菌中，当海水pH值降低时，不仅会减少它们的突变率，还会改变的全基因组突变方向，使其从倾向于产生A/T碱基对转变为倾向于产生G/C碱基对(Strauss et al., 2017)。此外，不同的培养基会导致酵母产生不同的突变频谱(Liu and Zhang, 2019)。Liu和Zhang的研究显示，在七种不同培养基环境下（YPD、YPX、YNB、YPD+ CuSO4、YPD + LiCl 和YPD + NaCl），酵母的突变率和突变谱均有显著差异(Liu and Zhang, 2019)（图3）。温度也是影响突变方向的一个重要因素：例如Waldvogel等人发现，转换/颠换比例随着温度变化而发生转变：在中等温度下以颠换为主，而在极端温度下则以转换为主(Waldvogel and Pfenninger, 2021)。因此，突变的方向和环境并不是没有因果关系，而是环境会影响突变的方向。

突变的效应是随机的

虽然以上证据表明，突变的频率、发生的位置和类型并非完全随机，但目前普遍认为突变的效应是随机的。也就是说，突变本身不会针对环境定向地产生有益改变，而是事先随机产生突变，再由自然选择将有利突变“挑选”出来。事实上，该问题曾经争论了近半个世纪，即生物产生的有利突变是随机产生的，然后自然选择将有利的突变选择出来；还是生物本身就有产生有利突变的倾向性？在1943年，Luria和Delbrück设计了波动实验，充分证明了突变是随机产生的，再由自然选择将有利突变选择而固定保留下来(Zheng, 1999)。Max Delbrück和Salvador Luria也因这项研究的部分成果，于1969年获得了诺贝尔生理学或医学奖。

他们通过以下实验来证明：将同一细菌种群分为多个独立平行培养体系，并将每个培养体系中的菌平行涂布于含有噬菌体的平板上。如果细菌在这一过程中产生了有利突变，可以在含噬菌体平板上形成菌落。如果突变因为噬菌体的攻击而产生的（即本身就有产生有利突变的倾向性），各个平行平板上的耐受菌数量应相对一致（方差较小）；若突变是随机发生的，只有产生了抵抗噬菌体的突变的细菌才能生长，那么在不同平行平板上，耐受菌数量则会差异巨大（方差较大）。实验结果显示，耐受菌数量在平行体系间波动很大，从而证明了突变的产生是随机产生的而非环境诱导的。这一经典实验在当时不仅奠定了现代突变理论的基础，也为突变率的定量估计提供了方法。

突变不是高中课本里说的是“随机的”

美国分子与行为生物学家西摩·本泽(Seymour Benzer)在1961年就提出了关于突变随机性的问题：可突变的基因位点是随机分布的，还是在遗传图谱的某些区域不寻常的集聚或缺失？但当时受实验技术和分析方法的限制，很难给出答案。随着全基因组测序技术和生物信息学的发展，大量突变相关的研究给我们提供了充足的证据——突变不是随机的。突变的变化与上下游的碱基对序列相关，与在基因组上所处的位置相关，与位点的甲基化程度也相关。而不同的环境也会影响突变的发生方向和发生的可能性。因此“基因突变是随机发生的、不定向的”与“基因突变的方向和环境没有明确的因果关系”这些传统的观点，需要进一步更新。

参考文献

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本文经授权转载自微信公众号“ZJU生命演化研究”。